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科学研究

期刊发表

首都医科大学宣武医院细胞治疗中心陈志国教授团队研发的新型嵌合抗原受体修饰性T细胞为鼠源性CD19CAR-T治疗后难治/复发急性B淋巴细胞白血病CD19阳性复发的治疗提供了全新的解决策略

发布时间:2019-08-31 浏览次数:
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2019年7月,首都医科大学宣武医院细胞治疗中心陈志国教授团队在《Clinical Cancer Research》(5年IF:9.5)发表题为《Treatment with Humanized Selective CD19CAR-T Cells Shows Efficacy in Highly Treated B-ALL Patients Who Have Relapsed after Receiving Murine-Based CD19CAR-T Therapies》的研究论文。该研究成果为一方面揭示了鼠源性靶向CD19 CAR-T(CD19 mCAR-T)在体内发生再次输注无效的可能机制;同时针对CD19 mCAR-T在治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)中遇到的缓解后CD19阳性再次复发后输注无效,以及对CD19 mCAR-T原发性抵抗的临床难题提供了全新的解决方案。该研究由首都医科大学宣武医院和北京市老年病医疗研究中心的专项经费资助,与河北燕达陆道培医院陆佩华团队和南开大学生命科学院药物化学与生物学重点实验室龙加福教授团队合作完成。论文的并列第一作者为首都医科大学宣武医院细胞治疗中心赵宇副研究员,刘仲凤博士和王宣博士生,共同通讯作者为陈志国教授,陆佩华教授和龙加福教授。

嵌合抗原受体(CAR)是一种将单链抗体(scFv)的抗原特异性识别结构域与多个可促进T细胞活化的功能性元件融合构建的一种人工受体分子。利用基因修饰技术将该受体稳定表达于T细胞表面制备的CAR修饰性T细胞(CAR-T)是近年来抗肿瘤免疫治疗领域新兴的一种特异性细胞免疫治疗技术产品,并在B细胞恶性肿瘤的治疗中展现出了优异的临床疗效。2018年美国FDA已经获批了两款靶向CD19的CAR-T产品上市,分别用于儿童和青年成人的r/r B-ALL的治疗以及弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)的治疗。然而,CAR-T在产业化和临床应用中依然存在大量亟待解决的瓶颈。一方面,由于CAR-T属于高度个体化生物类制品,不同批次终产品中CAR阳性T细胞的比例差异极大,导致其制备工艺过程控制和终产品质量控制的高难度性和高成本。另一方面,根据最新的研究报道显示,接受了CD19 mCAR-T治疗后获得缓解的患者中,大约30%-50%的患者会在一年内复发;大约10%-20%的患者在初次接受CD19 mCAR-T时无效。虽然具体的生物学机制依然有待进一步研究,但是根据既往相关的研究报道,极有可能是表达鼠源性CD19 scFv的CAR-T细胞进入机体后,诱导机体产生与单克隆抗体药物类似人抗小鼠抗体介导(HAMA)的免疫排斥反应,进而导致CAR-T的抗肿瘤活性失效。此外,目前对于接受过CD19 mCAR-T治疗缓解后再次发生CD19阳性复发的患者而言,再次进行CD19 mCAR-T输注的无效率很高;即使可以通过更换靶点的途径进行再次的CAR-T治疗,但是再次获得缓解的可能性也很有限。

为解决上述CD19 mCAR-T的相关问题,研究者团队在本篇论文中报道了一款具有特异选择性扩增活性的人源化CD19CAR-T(CD19 hsCAR-T),并报道了其治疗CD19 mCAR-T治疗缓解后再次CD19阳性复发的r/r B-ALL患者的I期临床研究成果。CD19 hsCAR-T是由陈志国教授团队自主研发的一款新型CAR-T技术产品,一方面将CD19 mCAR的 scFv进行了人源化改造,降低了其免疫原性,同时亲和力检测显示,CD19 hsCAR对CD19抗原的亲和力是目前已经用于临床的FMC63克隆来源的CD19 mCAR的scFv亲和力的6倍;另一方面通过引入具有分选功能的分选肽,可利用分选肽特异性单克隆抗体实现对CD19 hsCAR修饰性T细胞体外二次活化,诱导其特异性扩增,有效的提高终产品中CAR阳性T细胞的比例。研究还发现,二次活化可以有效的提高终产品中中央记忆型T细胞的比例。通过动物实验显示,CD19 hsCAR-T可以有效的延长小鼠的中位生存期时间,具有更持久的抗肿瘤活性。更重要的是,研究者通过临床研究表明,CD19 hsCAR-T可以有效的使接受了CD19 mCAR-T治疗后发生CD19阳性复发的r/r B-ALL患者再次获得缓解。研究者通过与河北燕达道培医院合作,进行了I期临床研究,目前共完成了5名鼠源性CD19CAR-T治疗后复发的患者的治疗和评估。5名患者均为r/r B-ALL患者,第1例和第2例为接受过CD19 mCAR-T治疗后未桥接移植复发,其中第2例复发后接受了2次CD19 mCAR-T重复输注且第二次输注完全无效;第3例为移植后复发并伴有中枢系统转移,复发后接受了CD19 mCAR-T治疗后缓解并再次复发;第4和第5例为接受了CD19 mCAR-T治疗后桥接移植缓解后复发。通过检测患者外周血血清,团队在第1-3例患者体内检测到了抗CD19 mCAR-T的IgA类抗体。在治疗中,5名患者均接受了单次单剂量回输,回输剂量范围为0.3-3x10^6/kg。回输后30天评估结果显示,5名患者的完全缓解率为80%。且在治疗过程中未发生3级以上CRS;通过对回输后CAR-T体内扩增的检测发现,CD19 hsCAR-T在体内可以有效的扩增,且扩增水平显著高于前期输注的CD19 mCAR-T;此外还可以更有效的诱导抗肿瘤相关促炎性因子的产生,发挥抗肿瘤活性。目前,该项临床研究依然在进行中,上述4名完全缓解受试者中,缓解时间最长的已达14个月。通过已获得的临床研究表明,CD19 hsCAR-T对于CD19 mCAR-T治疗缓解后CD19阳性再次复发患者具有良好的临床疗效,且与CD19 mCAR-T相比,在相同输注剂量时具有更好的临床安全性。因此,该研究论文的成果对于解决CD19 mCAR-T产业化中的技术瓶颈以及临床应用中的潜在风险提供了全新的思路,并具有重要的科学指导意义。

瑞典卡罗琳斯卡医学院血液科教授Dawei Xu对该工作进行了点评:“2012年,CD19嵌合抗原受体T细胞免疫治疗(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, CD19 CAR-T) 用于B细胞恶性疾病所取得的神奇效果作为一个重要里程碑,使肿瘤免疫治疗发生了一次全新的革命,并迅速获得FDA批准。然而,随着该疗法的快速推广,临床上开始出现部分治疗失败或复发病例。CD19 CAR-T治疗抵抗是如何发生、怎样克服这一治疗障碍最近几年始终困扰肿瘤工作者。为此,首都医科大学宣武医院细胞治疗中心陈志国教授团队经过艰辛探索,将一直沿用至今的鼠源性-人源性嵌合抗原受体完全人源化,并增加了分选肽。由此产生的hsCAR-T细胞用于5例治疗后复发的急性B淋巴细胞白血病病人,4例重获完全缓解。显而易见,这一成果是CAR-T治疗上的又一次重大突破,给那些复发病人带来新的希望,具有十分重要的临床意义。”

 

陈志国,研究员,博士生导师,首都医科大学宣武医院细胞治疗中心主任。瑞典卡罗琳斯卡医学院博士,美国斯坦福大学博士后和访问助理教授。主要从事干细胞生物学和免疫学的交叉学科的基础研究及临床转化应用研究,涵盖了抗肿瘤细胞免疫治疗,利用自体诱导神经干细胞治疗帕金森病等多个方向;主持国家干细胞及转化国家重点专项课题1项,“973”计划项目课题1项,国家自然科学基金6项,北京市自然基金1项;发表SCI论文50余篇;担任中国医师协会神经修复学专业委员会委员,中国神经科学学会神经干细胞和组织工程分会委员。获得国家“万人计划”科技创新领军人才、国家优秀青年基金,北京海聚工程人才、“北京高层次人才创新创业支持计划”、百千万工程领军人才等称号。

 

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http://clincancerres.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/1078-0432.CCR-19-0916

PMID: 31300451